Вторая часть повествует о событиях спустя два года. Ларри стал успешным бизнесменом, но отчего-то его тянет на старое место работы. Он приходит в музей и узнает, что все его «знакомые» экспонаты признаны устаревшими и отправляются на хранение в Смитсоновский музей. Ларри расстроен, но сделать ничего не может. Вдруг ночью ему звонит ковбой Диджедайя (Оуэн Уилсон) и просит помочь. Ларри отправляется в столицу на помощь друзьям.
Оказывается, египетская пластина приехала вместе с экспонатами сюда и будит обитателей Смитсоновского музея: египетского правителя Хамунра (Хэнк Азария), Ивана Грозного (Кристофер Гест), Наполеона Бонапарта (Ален Шаба) и Аль Капоне (Джон Бернталь). И, конечно, наш герой вступает в схватку с ними, а помогают ему старые и новые музейные друзья — Тедди Рузвельт, Октавиус (Стив Куган), Атилла Гунна (Патрик Галлахер), Авраам Линкольн, Альберт Эйнштейн и прекрасная летчица Амелия Эрхарт (Эмми Адамс). Естественно, добро победит зло.
Фильм подходит для семейного просмотра: есть юмор, неплохие спецэффекты, много познавательных деталей. Съемки картины проходили в Смитсоновском музее — самом большом и самом посещаемом музее мира. В фильме появляется столько исторических персонажей, что родители запросто могут блеснуть своими познаниями перед детьми, объясняя «кто есть кто».